Leki psychodeliczne są powszechnie kojarzone ze zmianami percepcji i intensywnymi halucynacjami, jednak naukowcy coraz częściej skupiają się na ich potencjale terapeutycznym. Rosnąca liczba badań wskazuje, że substancje te mogą stać się przełomowym narzędziem w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, działając szybciej i wymagając mniejszej liczby dawek niż tradycyjne leki przeciwdepresyjne.
Mimo obiecujących wyników terapia psychodeliczna wciąż wiąże się z ograniczeniami. Jednym z głównych problemów są niepożądane efekty uboczne wynikające z oddziaływania tych substancji na receptory niezwiązane bezpośrednio z ich działaniem terapeutycznym.
W najnowszym badaniu naukowcy skupili się na kipazynie, związku psychodelicznym, który wykazuje zdolność łagodzenia objawów przypominających depresję, ale jednocześnie może powodować nudności i dolegliwości żołądkowe poprzez aktywację znajdującego się w jelitach receptora serotoniny 3A.
Badacze zmodyfikowali strukturę molekularną kipazyny, tworząc nowy związek o nazwie VCU-1012. Substancja ta została zaprojektowana tak, aby selektywnie oddziaływać na receptor serotoniny 2A — kluczowy element odpowiedzialny za terapeutyczne działanie psychodelików — jednocześnie omijając inne receptory wywołujące niepożądane skutki uboczne.
Eksperymenty przeprowadzone na myszach wykazały, że już dzień po podaniu pojedynczej dawki VCU-1012 zwierzęta przejawiały mniej zachowań pasywnych, co może wskazywać na działanie przeciwdepresyjne związku. Preparat zmniejszał również objawy lęku u myszy z zaburzeniami nastroju wywołanymi chemioterapią oraz wspierał plastyczność strukturalną mózgu — czyli zdolność komórek nerwowych do tworzenia i przebudowy połączeń odpowiedzialnych za uczenie się, adaptację i regenerację.
Wyniki badania, opublikowane w czasopiśmie Science Signaling, sugerują, że projektowanie bardziej precyzyjnych związków psychodelicznych może w przyszłości pozwolić na wykorzystanie ich potencjału terapeutycznego przy jednoczesnym ograniczeniu niepożądanych efektów.
Psychodeliki serotoninergiczne, określane również mianem klasycznych halucynogenów, takie jak psylocybina zawarta w tzw. magicznych grzybach czy LSD, to grupa substancji wywołujących głębokie zmiany w funkcjonowaniu mózgu — wpływających m.in. na percepcję, procesy poznawcze oraz sposób przetwarzania bodźców zmysłowych.
Ich działanie opiera się przede wszystkim na aktywacji konkretnego celu w mózgu, receptora serotoninowego 2A (5-HT2AR). To właśnie ten receptor odpowiada zarówno za charakterystyczne doświadczenia psychodeliczne, jak i za część potencjalnych właściwości terapeutycznych tych substancji.
W ostatnich latach psychodeliki wzbudzają coraz większe zainteresowanie w badaniach nad nowymi metodami leczenia zaburzeń psychicznych. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych, które często wymagają codziennego stosowania przez wiele tygodni, substancje te mogą wywoływać długotrwałe efekty terapeutyczne już po zastosowaniu niewielkiej liczby dawek.
Jednocześnie obecnie stosowane psychodeliki działają w sposób stosunkowo nieselektywny, co oznacza, że mogą oddziaływać również na inne cele biologiczne. To z kolei może prowadzić do niepożądanych efektów ubocznych obserwowanych zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i podczas prób klinicznych.
W najnowszym badaniu naukowcy skoncentrowali się na kipazynie — związku psychodelicznym wyróżniającym się nietypową budową chemiczną. W przeciwieństwie do większości klasycznych psychodelików, które posiadają pojedynczy zasadowy atom azotu, kipazyna zawiera ich aż trzy.
Aby stworzyć bardziej precyzyjny i bezpieczniejszy związek, badacze rozpoczęli pracę od struktury chinazoliny i zastosowali dwuetapowy proces projektowania cząsteczki.
Pierwszym etapem była dekonstrukcja — naukowcy analizowali poszczególne elementy kipazyny, aby ustalić, które fragmenty odpowiadają za korzystne działanie w mózgu, a które przyczyniają się do niepożądanych efektów, takich jak problemy żołądkowe.
Następnie przeprowadzili rekonstrukcję, odbudowując cząsteczkę wokół rdzenia chinazolinowego i zachowując te właściwości, które były kluczowe dla działania terapeutycznego. Efektem tego procesu było opracowanie nowego związku — VCU-1012, zaprojektowanego tak, aby zachować potencjał leczniczy psychodelików przy jednoczesnym ograniczeniu ich niepożądanych działań.
Po opracowaniu związku VCU-1012 naukowcy przeprowadzili serię eksperymentów, aby sprawdzić jego działanie i bezpieczeństwo. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek zmodyfikowanych tak, aby posiadały receptory 5-HT2A, nowa cząsteczka skutecznie aktywowała ten receptor — kluczowy dla terapeutycznych właściwości psychodelików — jednocześnie unikając oddziaływania na receptor jelitowy 5-HT3, który jest związany z występowaniem nudności i dolegliwości żołądkowych.
Następnie badacze przetestowali VCU-1012 na modelach zwierzęcych. W przeciwieństwie do kipazyny nowy związek nie powodował spowolnienia pracy układu pokarmowego u myszy, co potwierdziło jego większą selektywność działania.
Aby sprawdzić, czy VCU-1012 wpływa na fizyczną przebudowę połączeń nerwowych, naukowcy wykorzystali zmodyfikowanego wirusa opryszczki pospolitej (HSV-GFP), który dostarczał fluorescencyjne białko do kory przedczołowej myszy. Dzięki temu komórki nerwowe stawały się widoczne jako zielone struktury pod mikroskopem. Analiza wykazała, że związek zwiększał plastyczność strukturalną mózgu, w szczególności podnosił gęstość kolców dendrytycznych, czyli drobnych wypustek neuronów odpowiedzialnych za tworzenie i wzmacnianie stabilnych połączeń między komórkami nerwowymi.
Dodatkowe analizy komputerowe oraz badania genetyczne wykazały, że VCU-1012 łączy się z receptorem 5-HT2A w nieco inny sposób niż klasyczne związki psychodeliczne. Ta subtelna różnica w sposobie wiązania pozwala cząsteczce bardziej precyzyjnie uruchamiać szlaki biologiczne związane z naprawą i adaptacją mózgu.
Uzyskane wyniki sugerują, że odpowiednie przeprojektowanie psychodelików serotoninergicznych może znacząco zwiększyć ich potencjał terapeutyczny, ograniczając jednocześnie niepożądane efekty uboczne.
Naukowcy podkreślają jednak, że konieczne są dalsze badania, aby dokładnie wyjaśnić mechanizmy odpowiedzialne za selektywność VCU-1012 oraz ocenić jego pełny profil farmakologiczny — w tym bezpieczeństwo stosowania, optymalne dawki, czas działania, skuteczność u samic zwierząt oraz wpływ związku w innych modelach chorób.
Źródło: medicalxpress.com
